Zdravje

Vloga epigenetike pri debelosti in metabolnih boleznih

Delite s prijatelji, znanci, družino in partnerji :-)

Epigenetski izvleček:

Povečana razširjenost debelosti in s tem povezanih komorbidnosti je velik javnozdravstveni problem. Medtem ko genetski dejavniki nedvomno igrajo vlogo pri določanju individualne dovzetnosti za povečanje telesne mase in debelost, identificirane genetske različice pojasnjujejo le del variacije. To je privedlo do vse večjega zanimanja za razumevanje potencialne vloge epigenetike kot posrednika interakcij med genom in okoljem, ki so podlaga za razvoj debelosti in z njo povezanih komorbidnosti. Začetne dokaze v podporo vlogi epigenetike pri debelosti in sladkorni bolezni tipa 2 (T2DM) so zagotovile predvsem študije na živalih, ki so poročale o epigenetskih spremembah v ključnih presnovno pomembnih tkivih po hranjenju z visoko vsebnostjo maščob in epigenetskih razlikah med vitkimi in debelimi živalmi ter po študije na ljudeh, ki so pokazale epigenetske spremembe pri debelosti in genih kandidatov za T2DM pri debelih/diabetičnih posameznikih. V zadnjem času so napredek v epigenetskih metodologijah in znižani stroški študij povezovanja po epigenomu (EWAS) privedli do hitre širitve študij v človeških populacijah. Te študije so poročale tudi o epigenetskih razlikah med odraslimi z debelostjo/T2DM in zdravimi kontrolami ter epigenetskimi spremembami v povezavi s prehrano, hujšanjem in vadbo. Vse več je tudi dokazov iz študij pri ljudeh in živalih, da je povezava med perinatalno prehransko izpostavljenostjo in kasnejšim tveganjem za debelost in T2DM lahko posredovana z epigenetskimi spremembami pri potomcih. Namen tega pregleda je povzeti najnovejši razvoj na tem hitro spreminjajočem se področju, s posebnim poudarkom na človeški EWAS in študijah, ki raziskujejo vpliv prehranskih dejavnikov in dejavnikov življenjskega sloga (tako pred kot po porodu) na epigenom in njihov odnos do presnovnih procesov. zdravstvene rezultate. Obravnavajo se tudi težave pri razlikovanju posledice od vzročnosti v teh študijah in kritična vloga živalskih modelov pri testiranju vzročnih odnosov in zagotavljanju vpogleda v osnovne mehanizme. Če povzamemo, je področje epigenetike in presnovnega zdravja doživelo hiter razvoj v kratkem času. Čeprav so dosedanji rezultati obetavni, študije še potekajo, naslednje desetletje pa obljublja, da bo čas produktivnih raziskav kompleksnih interakcij med genomom, epigenomom in okoljem, ki se nanašajo na presnovne bolezni.

ključne besede: Epigenetika, metilacija DNK, debelost, sladkorna bolezen tipa 2, razvojno programiranje

Predstavitev

Debelost je kompleksna, večfaktorska bolezen in boljše razumevanje mehanizmov, na katerih temeljijo interakcije med življenjskim slogom, okoljem in genetiko, je ključnega pomena za razvoj učinkovitih strategij za preprečevanje in zdravljenje [1].

V družbi, kjer je hrane z visoko energijsko gostoto v izobilju in je potreba po telesni aktivnosti nizka, obstajajo velike razlike v dovzetnosti posameznikov za razvoj. debelost in presnovne zdravstvene težave. Ocene vloge dednosti pri tej variaciji so v razponu od 40 do 70 %, in čeprav so velike študije povezav na celotnem genomu (GWAS) odkrile številne genetske lokuse, povezane s tveganjem debelosti, je približno 100 najpogostejših genetskih variant predstavljajo nekaj odstotkov variance pri debelosti [2, 3]. Ocene za celoten genom so višje in predstavljajo približno 20 % variacije [3]; vendar velik del dednosti ostaja nepojasnjen.

V zadnjem času se pozornost posveča raziskovanju vloge epigenetskih sprememb v etiologiji debelosti. Trdili so, da lahko epigenom predstavlja mehanistično povezavo med genetskimi različicami in okoljem. dejavnikov pri določanju tveganja za debelost in bi lahko pomagali razložiti »manjkajočo dednost«. Prve človeške epigenetske študije so bile majhne in so raziskale le omejeno število lokusov. Čeprav je to na splošno povzročilo slabo ponovljivost, so nekatere od teh zgodnjih ugotovitev, na primer razmerje med metilacijo PGC1A in diabetesom mellitusom tipa 2 (T2DM) [4] in drugimi, kot so razpravljali v van Dijk et al. [5], so bili ponovljeni v kasnejših študijah. Nedavni napredek in povečana cenovna dostopnost visoko zmogljivih tehnologij zdaj omogočata obsežne študije povezav z epigenomom (EWAS) in integracijo različnih plasti genomskih informacij za raziskovanje kompleksnih interakcij med genotipom, epigenomom, transkriptomom in okoljem [6– 9]. Te študije so še v povojih, vendar so dosedanji rezultati pokazali obetavno pomoč pri razlagi razlik v dovzetnosti za debelost.

Vse več je dokazov, da je debelost razvila duševni izvor, saj je izpostavljenost neoptimalni oskrbi s hranili pred rojstvom ali v zgodnjem otroštvu povezana s povečanim tveganjem za debelost in presnovne bolezni v poznejšem življenju [10–13]. Sprva so študije na živalih pokazale, da bi lahko vrsta izpostavljenosti hranil v zgodnjem življenju, zlasti tistih, ki so se pojavile zgodaj v gestaciji, povzročila epigenetske spremembe v ključnih presnovnih tkivih potomcev, ki so vztrajale po rojstvu in povzročile trajne spremembe v delovanju genov [13–17]. Pojavljajo se dokazi, ki podpirajo obstoj istega mehanizma pri ljudeh. To je privedlo do iskanja epigenetskih oznak, prisotnih zgodaj v življenju, ki napovedujejo kasnejše tveganje za presnovne bolezni, in študij za ugotavljanje, ali je mogoče epigenetsko programiranje presnovne bolezni preprečiti ali obrniti v poznejšem življenju.

Ta pregled zagotavlja posodobitev našega prejšnjega sistematičnega pregleda študij o epigenetiki in debelosti pri ljudeh [5]. Naš prejšnji pregled je pokazal obetavne rezultate začetnih študij, vključno s prvimi potencialnimi epigenetskimi oznakami za debelost, ki bi jih bilo mogoče odkriti ob rojstvu (npr. RXRA) [18]. Vendar pa je poudaril tudi omejeno obnovljivost ugotovitev in pomanjkanje obsežnejših longitudinalnih preiskav. Trenutni pregled se osredotoča na nedavni razvoj na tem hitro spreminjajočem se področju in zlasti na človeški EWAS in študije, ki raziskujejo vpliv (pre- in postnatalnih) dejavnikov prehrane in življenjskega sloga na epigenom in nastajajočo vlogo epigenetike pri patologiji debelosti. . Obravnavamo tudi težave pri ugotavljanju vzročnosti v teh študijah in pomen živalskih modelov pri zagotavljanju vpogleda v mehanizme.

pregled

Epigenetske spremembe v živalskih modelih debelosti

Živalski modeli ponujajo edinstvene priložnosti za zelo nadzorovane študije, ki zagotavljajo mehanistični vpogled v vlogo specifičnih epigenetskih oznak, tako kot indikatorjev trenutnega presnovnega statusa kot napovedovalcev prihodnjega tveganja za debelost in presnovne bolezni. Posebej pomemben vidik študij na živalih je, da omogočajo oceno epigenetskih sprememb v ciljnih tkivih, vključno z jetri in hipotalamusom, kar je pri ljudeh veliko težje. Poleg tega zmožnost nabiranja velikih količin svežega tkiva omogoča oceno več kromatinskih oznak in metilacije DNK. Nekatere od teh epigenetskih modifikacij bodisi same bodisi v kombinaciji se lahko odzivajo na okoljsko programiranje. Na živalskih modelih je mogoče preučevati tudi več generacij potomcev in tako omogočiti razlikovanje med transgeneracijskim in medgeneracijskim prenosom tveganja debelosti, ki ga posreduje epigenetski spomin na prehransko stanje staršev, ki ga v študijah na ljudeh ni mogoče zlahka razlikovati. Prvi izraz uporabljamo za mejotski prenos tveganja v odsotnosti stalne izpostavljenosti, medtem ko drugi pomeni predvsem neposreden prenos tveganja z metaboličnim reprogramiranjem ploda ali gameta.

Študije na živalih so imele ključno vlogo pri našem trenutnem razumevanju vloge epigenetike pri razvojnem izvoru debelosti in T2DM. Povečana in zmanjšana prehrana mater med nosečnostjo sta bila povezana s povečanim odlaganjem maščobe pri potomcih večine do zdaj preučenih vrst sesalcev (pregledano v [11, 13–15, 19]). Prehrana matere med nosečnostjo nima le možnosti za neposredne učinke na plod, lahko tudi neposredno vpliva na razvijajoče se jajčne celice ženskih fetusov in primordialne zarodne celice moških zarodkov in zato lahko vpliva tako na potomce kot na vnuke. Zato so običajno potrebni večgeneracijski podatki za razlikovanje med materinskimi medgeneracijskimi in transgeneracijskimi mehanizmi prenosa.

Tabela 1 povzema različne živalske modele, ki so bili uporabljeni za dokazovanje presnovnih in epigenetskih sprememb pri potomcih, povezanih s starševsko ravnjo prehrane. Vsebuje tudi informacije, ki se nanašajo na študije, ki identificirajo spremenjene epigenetske oznake pri odraslih posameznikih, ki so podvrženi neposrednim prehranskim izzivom. Tabela je strukturirana glede na predlagano vrsto prenosa tveganja.

(i) Epigenetske spremembe pri potomcih, povezane s prehrano matere med nosečnostjo

Prehranska dopolnila matere, podhranjenost in prekomerna prehrana med nosečnostjo lahko spremenijo odlaganje maščob in energijsko homeostazo pri potomcih [11, 13–15, 19]. S temi učinki pri potomcih so povezane spremembe v metilaciji DNK, posttranslacijske modifikacije histonov in genska ekspresija za več ciljnih genov, zlasti geni, ki uravnavajo presnovo maščobnih kislin in signalizacijo insulina [16, 17, 20–30]. Raznolikost živalskih modelov, uporabljenih v teh študijah, in prizadete skupne presnovne poti kažejo na evolucijsko ohranjen prilagodljiv odziv, ki ga posreduje epigenetska modifikacija. Vendar pa je bilo nekaj specifičnih identificiranih genov in epigenetskih sprememb navzkrižno potrjenih v sorodnih študijah, obsežne raziskave na celotnem genomu pa običajno niso bile uporabljene. Glavna ovira za primerjavo teh študij so različna razvojna okna, ki so izpostavljena prehranskim izzivom, kar lahko povzroči precej različne rezultate. Potreben je tudi dokaz, da so epigenetske spremembe vzročne in ne povezane s fenotipskimi spremembami potomcev. To bo zahtevalo identifikacijo starševskega prehransko povzročenega epigenetskega "spominskega" odziva, ki je pred razvojem spremenjenega fenotipa pri potomcih.

(ii) Učinki očetovske prehrane na epigenetske oznake potomcev

Nastajajoče študije so pokazale, da lahko očetovska raven prehrane vpliva na odlaganje maščobe pri potomcih in epigenetske oznake [31–34]. Ena nedavna raziskava z uporabo miši je pokazala, da očetov preddiabetes vodi do povečane dovzetnosti za sladkorno bolezen pri potomcih F1 s povezanimi spremembami v ekspresiji genov trebušne slinavke in metilacijo DNK, povezano z inzulinsko signalizacijo [35]. Pomembno je, da je prišlo do prekrivanja teh epigenetskih sprememb v otočkih trebušne slinavke in spermi, kar kaže na dedovanje zarodne linije. Vendar pa je večina teh študij, čeprav zanimivih v svojih posledicah, omejena na genomski lestvici preiskav in pogosto kaže šibke in nekoliko prehodne epigenetske spremembe, povezane z blagimi presnovnimi fenotipi pri potomcih.

(iii) Potencialne transgeneracijske epigenetske spremembe, ki spodbujajo odlaganje maščobe pri potomcih

Stabilen prenos epigenetskih informacij skozi več generacij je dobro opisan v rastlinskih sistemih in C. elegans, vendar se o njegovem pomenu pri sesalcih še vedno veliko razpravlja [36, 37]. Epigenetska osnova za prenos fenotipov od starih staršev kot odziv na izpostavljenost s hrano je bila dobro uveljavljena, tudi pri vrstah živine [31]. Najvplivnejše študije, ki dokazujejo učinke epigenetskega prenosa, ki vplivajo na fenotip potomcev, so uporabile primer preživete miši rumene agouti (Avy) [38]. Pri tej miši vstavitev retrotranspozona pred genom agouti povzroči njegovo konstitutivno izražanje in posledično rumeno barvo dlake ter debelost pri odraslih. Prenos matere preko zarodne linije povzroči metilacijo DNK posredovano utišanje izražanja agoutija, kar ima za posledico divjo barvo dlake in pust fenotip potomcev [39, 40]. Pomembno je, da so poznejše študije na teh miših pokazale, da izpostavljenost matere darovalcem metila povzroči premik v barvi dlake [41]. Ena študija je poročala o prenosu fenotipa na generacijo F3 in o spremembah v izražanju velikega števila genov kot odgovoru na omejitev beljakovin v F0 [42]; vendar so bile spremembe v izražanju zelo spremenljive in v tem sistemu ni bila ugotovljena neposredna povezava z epigenetskimi spremembami.

(iv) Neposredna izpostavljenost posameznikov prekomerni prehrani v poporodnem življenju

Medtem ko so številne študije odkrile epigenetske spremembe, povezane s prehrano, v živalskih modelih z uporabo regij, specifičnih za kandidate, je bilo opravljenih le malo analiz na celotnem genomu. Nedavna študija se je osredotočila na določanje neposrednega epigenetskega vpliva diete z visoko vsebnostjo maščob/prehransko povzročene debelosti pri odraslih miših z uporabo genske ekspresije na celotnem genomu in analize metilacije DNK [43]. Ta študija je identificirala 232 diferencialno metiliranih regij (DMR) v adipocitih pri kontrolnih miših in miših z visoko vsebnostjo maščob. Pomembno je, da so bile ustrezne človeške regije za mišje DMR tudi različno metilirane v maščobnem tkivu iz populacije debelih in vitkih ljudi, s čimer se je poudarila izjemno evolucijsko ohranjanje teh regij. Ta rezultat poudarja verjeten pomen identificiranih DMR pri uravnavanju energetske homeostaze pri sesalcih.

Humanistične študije

Na podlagi dokazov iz študij na živalih in z vse večjo razpoložljivostjo cenovno dostopnih orodij za analizo celotnega genoma je prišlo do hitre širitve študij epigenoma pri ljudeh. Te študije so se večinoma osredotočile na identifikacijo mestno specifičnih razlik v metilaciji DNK, ki so povezane s presnovnimi fenotipi.

Ključno vprašanje je, v kolikšni meri epigenetske modifikacije prispevajo k razvoju presnovnega fenotipa, ne pa le kot posledica tega (slika 1). Epigenetsko programiranje bi lahko prispevalo k razvoju debelosti, prav tako pa bi imelo vlogo pri posledičnem tveganju za srčno-žilne in presnovne težave. V študijah na ljudeh je težko dokazati vzročnost [44], vendar je mogoče sklepati iz številnih vrst dokazov:

(i) Študije genetskih povezav. Genetski polimorfizmi, ki so povezani s povečanim tveganjem za razvoj določenih stanj, so a priori povezani z vzročnimi geni. Prisotnost diferenciala metilacija v takih regijah sklepa na funkcionalno pomembnost teh epigenetskih sprememb pri nadzoru izražanja proksimalnih genov. Obstajajo močni genetski učinki, ki delujejo na cis, ki podpirajo veliko epigenetskih variacij [7, 45], v študijah, ki temeljijo na populaciji, pa so bile uporabljene metode, ki uporabljajo genetske nadomestke za sklepanje vzročne ali posredne vloge razlik v epigenomu [7, 46–48]. . Uporaba družinskih genetskih informacij lahko vodi tudi do identifikacije potencialno vzročnih regij kandidatov, ki kažejo diferencialno metilacijo, povezano s fenotipom [49].

(ii) Čas epigenetskih sprememb. Prisotnost epigenetske oznake pred razvojem fenotipa je bistvena značilnost, povezana z vzročnostjo. Nasprotno pa je prisotnost znaka v povezavi z debelostjo, vendar ne pred njenim razvojem, mogoče uporabiti za izključitev vzročnosti, vendar ne bi izključila možne vloge v kasnejši patologiji, povezani z debelostjo.

(iii) Verjetni sklep o mehanizmu. To se nanaša na epigenetske spremembe, ki so povezane s spremenjeno ekspresijo genov z uveljavljeno vlogo pri uravnavanju fenotipa, ki nas zanima. Eden takšnih primerov je povezava metilacije na dveh mestih CpG na genu CPT1A z nivoji trigliceridov v obtoku [50]. CPT1A kodira karnitin palmitoiltransferazo 1A, encim z osrednjo vlogo pri presnovi maščobnih kislin, in to močno kaže, da je lahko diferencialna metilacija tega gena vzročno povezana s spremembami koncentracij trigliceridov v plazmi.

Študije združenja na ravni epigenoma: prepoznavanje epigenetskih biomarkerjev presnovnega zdravja

Številne nedavne raziskave so se osredotočile na raziskovanje povezav med debelostjo/metabolnimi boleznimi in metilacija DNK po genomu (tabela 2). Največji objavljeni EWAS doslej, vključno s skupno 5465 posamezniki, je identificiral 37 mest metilacije v krvi, ki so bila povezana z indeksom telesne mase (BMI), vključno z mesti v CPT1A, ABCG1 in SREBF1 [51]. Druga obsežna študija je pokazala dosledne povezave med ITM in metilacijo v HIF3A v polni krvi in ​​maščobnem tkivu [52], ugotovitev, ki je bila delno ponovljena tudi v drugih študijah [9, 51]. Druge nedavno poročane povezave med ukrepi, povezanimi z debelostjo, in metilacijo DNK vključujejo (i) razlike v metilaciji DNK med pusto in debel posamezniki v LY86 v krvnih levkocitih [53]; (ii) povezave med metilacijo promotorja PGC1A v polni krvi otrok in debelostjo 5 let pozneje [54]; (iii) povezave med razmerjem med pasom in boki in metilacijo ADRB3 v krvi [55]; in (iv) povezave med ITM, meritvami porazdelitve telesne maščobe in številnimi mesti metilacije DNK v maščobnem tkivu [9, 56]. EWAS je pokazal tudi povezave med mesti metilacije DNA in krvnimi lipidi [55, 57–59], serumskimi presnovki [60], insulinsko rezistenco [9, 61] in T2DM [48, 62, 63] (tabela 2).

Iz teh študij so se spremenjena metilacija PGC1A, HIF3A, ABCG1 in CPT1A ter prej opisani RXRA [18] pojavili kot biomarkerji, povezani z ali morda napovedujući presnovno zdravje, ki so tudi verjetni kandidati za vlogo pri razvoju presnovne bolezni. .

Interakcija med genotipom in epigenomom

Na epigenetsko variacijo močno vpliva osnovna genetska variacija, pri čemer se ocenjuje, da genotip pojasnjuje približno 20–40 % variacije [6, 8]. V zadnjem času so številne študije začele integrirati podatke o metilomu in genotipu za identifikacijo lokusov kvantitativnih lastnosti metilacije (meQTL), povezanih s fenotipi bolezni. Na primer, v maščobnem tkivu se meQTL prekriva z ITM genetskim lokusom tveganja je bil identificiran v ojačevalnem elementu pred ADCY3 [8]. Druge študije so odkrile tudi prekrivanja med znanimi lokusi tveganja debelosti in T2DM ter DMR, povezanimi z debelostjo in T2DM [43, 48, 62]. Metilacijo številnih takih DMR smo modulirali tudi s hranjenjem z visoko vsebnostjo maščob pri miših [43] in izgubo teže pri ljudeh [64]. Ti rezultati ugotavljajo zanimivo povezavo med genetskimi variacijami, povezanimi z dovzetnostjo za bolezni, in njihovo povezavo z regijami genoma, ki so podvržene epigenetskim modifikacijam kot odgovor na prehranske izzive, kar pomeni vzročno zvezo. Tesna povezava med genetsko in epigenetsko variacijo lahko pomeni njuno bistveno vlogo pri ustvarjanju individualnih variacij [65, 66]. Čeprav te ugotovitve kažejo, da je metilacija DNK lahko posrednik genetskih učinkov, je pomembno upoštevati tudi, da bi tako genetski kot epigenetski procesi lahko delovali neodvisno na iste gene. Študije dvojčkov [8, 63, 67] lahko zagotovijo pomemben vpogled in pokažejo, da razlike v stopnjah metilacije DNK med posamezniki izvirajo predvsem iz neskupnega okolja in stohastičnih vplivov, minimalno iz skupnih okoljskih učinkov, vendar tudi s pomembnim vplivom genetskih variacija.

Vpliv prenatalnega in poporodnega okolja na epigenom

Prenatalno okolje: Dve nedavno objavljeni študiji sta uporabili človeške populacije, ki so doživele »naravne« razlike v oskrbi s hranili, da bi preučili vpliv prehrane mater pred ali med nosečnostjo na metilacijo DNK pri potomcih [68, 69]. Prva študija je uporabila gambijsko kohorto mati-otrok, da bi pokazala, da so bile tako sezonske razlike v vnosu materinega darovalca metila med nosečnostjo kot materin ITM pred nosečnostjo povezane s spremenjeno metilacijo pri dojenčkih [69]. Druga študija je uporabila odrasle potomce iz kohorte Dutch Hunger Winter, da bi raziskala učinek prenatalne izpostavljenosti akutnemu obdobju hude podhranjenosti mater na metilacijo DNK genov, ki sodelujejo pri rasti in presnovi v odrasli dobi [68]. Rezultati so poudarili pomen časa izpostavljenosti pri njenem vplivu na epigenom, saj so bili pomembni epigenetski učinki ugotovljeni le pri posameznikih, ki so bili izpostavljeni lakoti v zgodnji nosečnosti. Pomembno je, da so se epigenetske spremembe pojavile v povezavi s povečanim ITM; vendar v tej študiji ni bilo mogoče ugotoviti, ali so bile te spremembe prisotne že prej v življenju ali posledica višjega ITM.

Druge nedavne študije so zagotovile dokaze, da sta prenatalna prekomerna prehrana in debelo ali diabetično materino okolje povezana tudi s spremembami metilacije DNK v genih, povezanih z razvojem zarodka, rastjo in presnovno boleznijo pri potomcih [70–73].

Čeprav so podatki o ljudeh redki, obstajajo znaki, da lahko očetovska debelost povzroči spremenjeno metilacijo vtisnjenih genov pri novorojenčku [74], učinek, ki naj bi bil posredovan z epigenetskimi spremembami, pridobljenimi med spermatogenezo.

Poporodno okolje: Epigenom se vzpostavi de novo med embrionalnim razvojem, zato ima prenatalno okolje najverjetneje najpomembnejši vpliv na epigenom. Vendar je zdaj jasno, da se spremembe pojavljajo v "zrelem" epigenomu pod vplivom različnih pogojev, vključno s staranjem, izpostavljenostjo toksinom in prehranskimi spremembami. Na primer, spremembe v metilaciji DNK v številnih genih v skeletnih mišicah in PGC1A v maščobnem tkivu so bile dokazane kot odziv na dieto z visoko vsebnostjo maščob [75, 76]. Intervencije za izgubo telesne maščobne mase so bile povezane tudi s spremembami v metilaciji DNK. Študije so poročale, da profili metilacije DNK maščobnega tkiva [43, 64], mononuklearnih celic periferne krvi [77] in mišičnega tkiva [78] pri prej debelih bolnikih postanejo bolj podobni profilom vitkih oseb po izgubi teže. Operacija izgube teže je tudi delno obrnila spremembe metilacije, povezane z brezalkoholno maščobno jetrno boleznijo, v jetrih [79], v drugi študiji pa je privedla do hipometilacije več genov kandidatov za debelost, z izrazitejšimi učinki v podkožju v primerjavi z omentalno (visceralno) maščobo [64]. . Zbirni dokazi kažejo, da lahko vadbene intervencije vplivajo tudi na metilacijo DNK. Večina teh študij je bila opravljena pri vitkih posameznikih [80–82], vendar je ena študija vadbe pri debelih osebah s T2DM pokazala tudi spremembe v metilaciji DNK, vključno z geni, ki sodelujejo pri transportu maščobnih kislin in glukoze [83]. Epigenetske spremembe se pojavljajo tudi s staranjem, zadnji podatki pa kažejo na vlogo debelosti pri njihovem povečanju [9, 84, 85]. Debelost je pospešila epigenetsko starost jetrnega tkiva, vendar v nasprotju z zgoraj opisanimi ugotovitvami ta učinek po izgubi teže ni bil reverzibilen [84].

Skupaj dokazi v podporo zmožnosti modulacije epigenoma pri odraslih kažejo, da lahko obstaja možnost posredovanja v postnatalnem življenju, da se modulira ali obrne škodljivo epigenetsko programiranje.

Velikosti učinkov in razlike med vrstami tkiv

Spremembe metilacije DNK, povezane z debelostjo ali povzročene z dieto ali posegi v življenjski slog in izgubo teže, so na splošno skromne (<15 %), čeprav se to razlikuje glede na fenotip in proučevano tkivo. Na primer, o spremembah, večjih od 20 %, so poročali v maščobnem tkivu po izgubi teže [64], povezave med metilacijo HIF3A in ITM v maščobnem tkivu pa so bile bolj izrazite kot v krvi [52].

Biološki pomen sorazmerno majhnih sprememb metilacije je bil vprašljiv. Vendar pa lahko v tkivih, sestavljenih iz mešanice celičnih tipov, majhna sprememba v metilaciji DNK dejansko odraža pomembno spremembo specifične celične frakcije. Integracija podatkov epigenoma s transkriptomom in drugimi epigenetskimi podatki, kot so modifikacije histona, je pomembna, saj lahko majhne spremembe metilacije DNK odražajo večje spremembe v strukturi kromatina in so lahko povezane s širšimi spremembami v izražanju genov. Upoštevati je treba tudi genomski kontekst; majhne spremembe znotraj regulativnega elementa, kot so promotor, ojačevalec ali izolator, imajo lahko funkcionalni pomen. V zvezi s tem je bilo ugotovljeno, da se DMR za debelost, kot tudi regije, na katere vpliva izpostavljenost prenatalni lakoti, in meQTL za lokuse presnovnih lastnosti prekrivajo ojačevalne elemente [8, 43, 68]. Obstajajo dokazi, da bi metilacija DNK v regijah, povezanih z lakoto, lahko dejansko vplivala na aktivnost ojačevalca [68], kar podpira vlogo sprememb metilacije, ki jih povzroča prehrana, pri regulaciji genov.

Glavna omejitev številnih študij pri ljudeh je, da se epigenetske oznake pogosto ocenjujejo v periferni krvi in ​​ne v presnovno pomembnih tkivih (slika 2). Heterogenost krvi je težava, saj imajo različne celične populacije različne epigenetske podpise, vendar so bili razviti algoritmi za oceno celične sestave za premagovanje tega problema [86]. Morda še pomembneje je, da epigenetske oznake v krvnih celicah morda ne poročajo nujno o statusu tkiv primarnega interesa. Kljub temu so nedavne študije zagotovile jasne dokaze o povezavi med epigenetskimi oznakami v krvnih celicah in BMI. V primeru HIF3A, pri katerem je bila stopnja metilacije (beta-vrednost) v študijski populaciji med 0.14–0.52, je bilo 10 % povečanje metilacije povezano s povečanjem ITM za 7.8 %. [52]. Podobno lahko 10-odstotna razlika v metilaciji PGC1A napoveduje do 12-odstotno razliko v masi maščobe [54].

Sklepi

Študija vloge epigenetike pri debelosti in presnovnih boleznih se je v zadnjih letih hitro razširila in kopičijo se dokazi o povezavi med epigenetskimi modifikacijami in presnovnimi zdravstvenimi rezultati pri ljudeh. Iz nedavnih študij so se pojavili tudi potencialni epigenetski biomarkerji, povezani z debelostjo in presnovnim zdravjem. Potrditev epigenetskih oznak v več kohortah, dejstvo, da je več oznak najdenih v genih z verjetnim delovanjem pri debelosti in razvoju T2DM, pa tudi prekrivanje epigenetskih oznak z znano debelostjo in genetskimi lokusi T2DM krepi dokaze, da so te povezave resnično. Vzročnost je bilo doslej težko ugotoviti; ne glede na to, ali so povezave vzročne, so lahko identificirane epigenetske oznake še vedno pomembne kot biomarkerji za tveganje za debelost in presnovne bolezni.

Velikosti učinkov v lahko dostopnih tkivih, kot je kri, so majhne, ​​vendar se zdijo ponovljive kljub razlikam v etnični pripadnosti, vrsti tkiva in analiznih metodah [51]. Tudi majhne spremembe metilacije DNK imajo lahko biološki pomen. Integrativni pristop "omike" bo ključnega pomena pri nadaljnjem razkrivanju kompleksnih interakcij med epigenomom, transkriptomom, genomom in presnovnim zdravjem. Longitudinalne študije, ki bi idealno zajemale več generacij, so bistvene za vzpostavitev vzročne zveze. V prihodnosti lahko pričakujemo še več takšnih študij, vendar bo za to potreben čas.

Medtem ko študije na živalih še naprej dokazujejo učinek zgodnjega življenja prehranske izpostavljenosti epigenomu in presnovnemu zdravju potomcev, so podatki o ljudeh še vedno omejeni. Vendar so nedavne študije jasno pokazale dokazi, da je izpostavljenost neoptimalni prehrani v določenih obdobjih prenatalnega razvoja povezana s spremembami metilacije pri potomcih in zato lahko vpliva na fenotip odraslih. Študije na živalih bodo pomembne za preverjanje človeških ugotovitev v bolj nadzorovanem okolju, pomagajo ugotoviti, ali ugotovljene spremembe metilacije vplivajo na presnovno zdravje, in razkriti mehanizme, na katerih temelji ta medgeneracijska/transgeneracijska epigenetska regulacija. Identifikacija vzročnih mehanizmov, na katerih temeljijo metabolni spominski odzivi, način prenosa fenotipskih učinkov v naslednje generacije, stopnja vpliva in stabilnosti prenesene lastnosti ter identifikacija vsesplošnega in poenotejočega evolucijskega konteksta ostajajo pomembna vprašanja, ki jih je treba obravnavati. . Slednje je pogosto zajeto s hipotezo napovednega adaptivnega odziva, to je odzivom na prihodnje pričakovano okolje, ki povečuje kondicijo populacije. Vendar pa je ta hipoteza vedno bolj vprašljiva, saj obstajajo omejeni dokazi o povečani kondiciji pozneje v življenju [87].

Če povzamemo, so rezultati obetavni, saj so epigenetske spremembe povezane z presnovnim zdravjem odraslih in delujejo kot posrednik med spremenjeno prenatalno prehrano in kasnejšim povečanim tveganjem za slabe presnovne zdravstvene rezultate. Ugotovljene so bile nove epigenetske oznake, ki so povezane z merili presnovnega zdravja. Integracija različnih plasti genomskih informacij je dodala dodatno podporo vzročnim razmerjem, na voljo pa so tudi nadaljnje študije, ki kažejo učinke predporodnega in postnatalnog okolja na epigenom in zdravje. Čeprav ostaja veliko pomembnih vprašanj, je nedavni metodološki napredek omogočil vrste obsežnih populacijskih študij, ki bodo potrebne za odpravo vrzeli v znanju. Naslednje desetletje se obeta obdobje velike aktivnosti na tem pomembnem raziskovalnem področju.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5† in Peter L. Molloy1*†

Konkurenčni interesi

Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.

Prispevki avtorjev
Vsi avtorji so prispevali k pripravi in ​​kritični reviziji rokopisa, vsi avtorji pa so prebrali in odobrili končni rokopis.

Podatki avtorjev
Beverly S. Muhlhausler in Peter L. Molloy sta skupna zadnja avtorja.

Priznanja

To delo je bilo podprto z donacijo sklada Science and Industry Endowment Fund (Grant RP03-064). JLM in BSM podpirajo štipendije za razvoj kariere National Health and Medical Research Council (JLM, APP1066916; BSM, APP1004211). Zahvaljujemo se Lanceu Macaulayu in Sue Mitchell za kritično branje in komentarje na rokopis.

Podrobnosti o avtorju

1CSIRO Food and Nutrition Flagship, PO Box 52, North Ryde, NSW 1670, Avstralija. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Avstralija. 3Early Origins of Adult Health Research Group, School of Pharmacy and Medical Sciences, Sansom Institute for Health Research, University of South Australia, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Avstralija Raziskovalno središče 4FOODplus, kampus Waite, Univerza v Adelaidi, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Avstralija. 5 Inštitut za raziskave zdravja žensk in otrok, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Avstralija.

1. KDO. KDO | Prekomerna telesna teža in debelost. www.who.int/gho/ncd/ />
risk_factors/overweight/en/index.html. Dostop 29. januarja 2015.
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Pet let odkritja GWAS.
Am J Hum Genet. 2012;90:7–24.
3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, et al. Genetski
študije indeksa telesne mase dajejo nova spoznanja za biologijo debelosti. Narava.
2015;518:197–206.
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H, et al.
Epigenetska regulacija PPARGC1A pri človeških diabetičnih otočkih tipa 2 in
učinek na izločanje insulina. Diabetologija. 2008;51:615–22.
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Epigenetika
in človeško debelost. Int J Obes (Lond). 2015;39:85–97.
6. Teh AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J, et al. Učinek
genotip in in utero okolje na interindividualne variacije pri novorojenčku
DNK metilomi. Genome Res. 2014; 24: 1064–74.
7. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Hall E, Nilsson EA, et al. Celoten genom
povezave med vplivom genetskih in epigenetskih variacij
ekspresija mRNA in izločanje insulina v človeških otočkih trebušne slinavke. PLoS
Genet. 2014;10:e1004735.
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, et al.
Globalna analiza variacije metilacije DNK v maščobnem tkivu dvojčkov
razkriva povezave z variantami, povezanimi z boleznijo, v distalnih regulativnih elementih.
Am J Hum Genet. 2013;93:876–90.
9. Ronn T, Volkov P, Gillberg L, Kokosar M, Perfilyev A, Jacobsen AL, et al.
Vpliv starosti, ITM in ravni HbA1c na DNK celotnega genoma
vzorci metilacije in ekspresije mRNA v človeškem maščobnem tkivu
in identifikacijo epigenetskih biomarkerjev v krvi. Hum Mol Genet.
2015;24:3792–813.
10. Waterland RA, Michels KB. Epigenetska epidemiologija razvoja
hipoteza o izvoru. Annu Rev Nutr. 2007;27:363–88.
11. McMillen IC, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili
S, et al. Zgodnji izvori poznejše debelosti: poti in mehanizmi. Adv
Exp Med Biol. 2009;646:71–81.
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, et al.
Toleranca glukoze pri odraslih po prenatalni izpostavljenosti lakoti. Lancet.
1998;351:173–7.
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL,
Morrison JL. Razvojni izvori zdravja in bolezni odraslih: vloga
perikoncepcijska in fetalna prehrana. Basic Clin Pharmacol Toxicol.
2008;102:82–9.
14. Zhang S, Rattanatray L, McMillen IC, Suter CM, Morrison JL. Perikoncepcijsko
prehrana in zgodnje načrtovanje življenja z debelostjo ali stisko. Prog
Biophys Mol Biol. 2011;106:307–14.
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Nadzor interakcij med genom in okoljem
energijsko in glukozno homeostazo ter razvojni izvor debelosti.
Physiol Rev. 2015; 95:47–82.
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM, et al.
Debelost mater poveča diferenciacijo belega maščobnega tkiva in spremeni
metilacija DNK v genomu pri potomcih samcev podgan. Endokrinologija.
2013;154:4113–25.
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS,
et al. Presnovna plastičnost med razvojem sesalcev je usmerjena
odvisno od zgodnjega prehranskega statusa. Proc Natl Acad Sci ZDA A.
2007;104:12796–800.
18. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge GC, McLean C,
et al. Metilacija epigenetskega genskega promotorja ob rojstvu je povezana z
kasnejša otrokova debelost. sladkorna bolezen. 2011;60:1528–34.
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Zgodnji izvor debelosti:
programiranje sistema za uravnavanje apetita. J Physiol. 2005; 565 (Pt 1): 9–17.
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F, et al.
Epigenetske spremembe v poteh za uravnavanje energije hipotalamusa ploda so
povezana s podhranjenostjo mater in dvojčkom. FASEB J.
2012;26:1694–703.
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY, et al. Debelost mater
in sladkorna bolezen lahko povzroči spremembo metilacije DNA v semenčici
potomci pri miših. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:29.
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, et al.
Perinatalna podhranjenost vpliva na metilacijo in izražanje leptina
gen pri odraslih: posledice za razumevanje metaboličnega sindroma.
FASEB J. 2011; 25: 3271–8.
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F, et al.
Materina prehrana med nosečnostjo povzroči izražanje genov in DNK
metilacijske spremembe v tkivih ploda pri ovcah. Prednji Genet. 2013;4:49.
24. Li CC, Young PE, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME, et al.
Debelost mater in sladkorna bolezen povzročata latentne presnovne okvare in
razširjene epigenetske spremembe pri izogenih miših. Epigenetika. 2013;8:602–11.
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Prehranske beljakovine
omejevanje brejih podgan inducira in dodajanje folne kisline preprečuje
epigenetska modifikacija ekspresije jetrnih genov pri potomcih. J Nutr.
2005;135:1382–6.
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, et al. V maternici
učinki. In utero podhranjenost moti metilom sperme odraslih
in medgeneracijski metabolizem. znanost. 2014;345(80):1255903.
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R, et al.
Epigenomika: izpostavljenost matere z visoko vsebnostjo maščob v maternici moti
periferna cirkadiana ekspresija genov pri nečloveških primatih. FASEB J.
2011;25:714–26.
28. Suter MA, Ma J, Vuguin PM, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, et al. V maternici
izpostavljenost materini prehrani z veliko maščobami spremeni epigenetsko histonsko kodo v a
mišji model. Am J Obs Gynecol. 2014;210:463 e1–463 e11.
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG, et al.
Epigenetika programirane debelosti: sprememba jetrnega IGF1 podgane IUGR
ekspresija mRNA in histonska struktura v hitrem v primerjavi z zakasnjenim poporodnim
dohitevalna rast. Am J Physiol Gastrointest Fiziol jeter.
2010;299:G1023–9.
30. Sandovici I, Smith NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y,
et al. Materina prehrana in staranje spremenita epigenetski nadzor promotorja
interakcija na genu Hnf4a v otočkih trebušne slinavke podgan. Proc Natl
Acad Sci US A. 2011; 108:5449–54.
31. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Bee G. Raziskave o
transgeneracijski epigenetski odziv po moški liniji pri prašičih F2. PLoS
ena. 2012; 7, e30583.
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R, et al. Očetovsko
inducirano transgeneracijsko okoljsko reprogramiranje presnove
izražanje genov pri sesalcih. Celica. 2010;143:1084–96.
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, et al. Očetova prehrana
opredeljuje stanje kromatina potomcev in medgeneracijsko debelost. Celica.
2014;159:1352–64.
34. Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Bloks VW, Cebrià J, et al. V maternici
podhranjenost pri miših samcih programira presnovo lipidov v jetrih v drugi generaciji
potomci, ki vključujejo spremenjeno metilacijo Lxra DNA. Cell Metab.
2014;19:941–51.
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, et al. Očetovsko
inducirano transgeneracijsko dedovanje dovzetnosti za sladkorno bolezen v
sesalci. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1873–8.
36. Grossniklaus U, Kelly WG, Kelly B, Ferguson-Smith AC, Pembrey M, Lindquist
S. Transgeneracijska epigenetska dednost: kako pomembna je? Nat Rev
Genet. 2013;14:228–35.
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren LO. Človeški transgeneracijski odzivi na
izkušnje v zgodnjem življenju: možni vpliv na razvoj, zdravje in
biomedicinske raziskave. J Med Genet. 2014;51:563–72.
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Epigenetika matere in metil
dodatki vplivajo na ekspresijo gena agouti pri miših Avy/a. FASEB J.
1998;12:949–57.
39. Jirtle RL, Skinner MK. Epigenomika okolja in dovzetnost za bolezni.
Nat Rev Genet. 2007;8:253–62.
40. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. Epigenetsko dedovanje pri
lokus agouti pri miših. Nat Genet. 1999; 23: 314–8.
41. Cropley JE, Suter CM, Beckman KB, Martin DI. Epigenetika zarodne linije
modifikacija mišjega alela A v s prehranskimi dopolnili. Proc
Natl Acad Sci US A. 2006;103:17308–12.
42. Hoile SP, Lillycrop KA, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Prehranske beljakovine
omejitev med nosečnostjo F0 pri podganah povzroči transgeneracijske spremembe v
jetrni transkriptom pri samicah. PLoS One. 2011; 6, e21668.
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, et al. Mousehuman
eksperimentalna epigenetska analiza razkrije prehranske tarče in
genetska odgovornost za diabetične fenotipe. Cell Metab. 2015; 21: 138–49.
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Gut I, et al.
Priporočila za načrtovanje in analizo celotnega epigenoma
asociacijske študije. Nat metode. 2013;10:949–55.
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Identifikacija
CpG-SNP, povezani s sladkorno boleznijo tipa 2 in diferencialno metilacijo DNK
v človeških otočkih trebušne slinavke. Diabetologija. 2013;56:1036–46.
46. ​​Relton CL, Davey Smith G. Dvostopenjska epigenetska mendelska randomizacija: a
strategija za ugotavljanje vzročne vloge epigenetskih procesov v poteh
do bolezni. Int J Epidemiol. 2012;41:161–76.
47. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, et al.
Podatki o asociaciji v celotnem epigenomu nakazujejo metilacijo DNK kot an
posrednik genetskega tveganja pri revmatoidnem artritisu. Nat Biotechnol.
2013;31:142–7.
48. Yuan W, Xia Y, Bell CG, Yet I, Ferreira T, Ward KJ, et al. Integriran
epigenomska analiza za lokuse občutljivosti za sladkorno bolezen tipa 2 pri monozigotih
dvojčka. Nat Commun. 2014;5:5719.
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, et al. Vpliv an
vadbena intervencija na metilaciji DNK v skeletnih mišicah od prve stopnje
sorodniki bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. sladkorna bolezen. 2012;61:3322–32.
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, Morange PE, Trégouët DA. Robustna potrditev oz
povezava ravni metilacije na lokusu CPT1A z nivoji lipidov v plazmi.
J Lipid Res. 2014;55:1189–91.
51. Demerath EW, Guan W, Grove ML, Aslibekyan S, Mendelson M, Zhou YH,
et al. Epigenomska asociacijska študija (EWAS) ITM, spremembe ITM in
obseg pasu pri odraslih Afroameričanov identificira več ponovitev
loci. Hum Mol Genet. 2015:ddv161–.
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S, et al. DNK
metilacija in indeks telesne mase: analiza celotnega genoma. Lancet.
2014;6736:1–9.
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, et al. Metilacija DNK
gen LY86 je povezan z debelostjo, odpornostjo na inzulin in
vnetje. Twin Res Hum Genet. 2014;17:183–91.
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS, et al.
PGC1? promotor metilacije v krvi pri 5–7 letih napoveduje debelost iz
9 do 14 let (EarlyBird 50). sladkorna bolezen. 2014;63:2528–37.
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L, et al.
Promotor DNK gena ADRB3 v krvi in ​​visceralni maščobi
tkivo je povezano s presnovnimi motnjami pri moških. Epigenomika.
2014;6:33–43.
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. Debelost je
povezana s profilom metilacije DNK v maščobnem tkivu. Int J Epidemiol.
2014: 1–11.
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA, et al.
Epigenomska asociacijska študija lipidov v krvi na tešče v genetiki
študija o zdravilih za zniževanje lipidov in prehrani. Kroženje. 2014;130:565–72.
58. Frazier-Wood AC, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, et al.
Metilacija na lokusu CPT1A je povezana s subfrakcijo lipoproteinov
profili. J Lipid Res. 2014;55:1324–30.
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, et al. DNK
metilacija genov, povezanih z lipidi, vpliva na raven lipidov v krvi. Circ Cardiovasc
Genet. 2015.
60. Petersen AK, Zeilinger S, Kastenmüller G, Römisch-Margl W, Brugger M, Peters
A, et al. Epigenetika se srečuje z metabolomiko: povezava na celotnem epigenomu
študija presnovnih lastnosti krvnega seruma. Hum Mol Genet. 2014;23:534–45.
61. Hidalgo B, Irvin MR, Sha J, Zhi D, Aslibekyan S, Absher D, et al. Epigenomewide
povezovalna študija meritev glukoze, insulina in HOMA-IR na tešče
v genetiki zdravil za zniževanje lipidov in preučevanju mreže prehrane. sladkorna bolezen.
2014;63:801–7.
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, et al. Celoten genom
Analiza metilacije DNK človeških otočkov trebušne slinavke pri sladkorni bolezni tipa 2
in darovalci brez sladkorne bolezni identificirajo kandidatne gene, ki vplivajo na insulin
izločanje. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160.
63. Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK et al.
Spremenjena metilacija DNK in diferencialna ekspresija vpliva genov
presnova in vnetje v maščobnem tkivu pri osebah s tipom 2
sladkorna bolezen. sladkorna bolezen. 2014;63:2962–76.
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA, et al. Analiza metilacije DNK v človeškem maščobnem tkivu razkriva diferencialno modifikacijo genov debelosti pred in po želodčnem obvodu in teži
izguba. Gene. 2015; 16: 1–21.
65. Bateson P, Gluckman P. Plastičnost in robustnost v razvoju in
evolucijo. Int J Epidemiol. 2012;41:219–23.
66. Feinberg AP, Irizarry RA, Feinberg AP, Irizarry RA. Razvoj zdravja in
medicina Sacklerjev kolokvij: stohastična epigenetska variacija kot pogon
sila razvoja, evolucijsko prilagajanje in bolezen. Proc Natl akad
Sci US A. 2010; 107 (Suppl): 1757–64.
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​et al.
Vzdolžna analiza metilacije DNK pri dvojčkih od rojstva na ravni genoma
do 18 mesecev starosti razkrije hitro epigenetsko spremembo v zgodnjem življenju in za pare
učinki neskladja. Genom Biol. 2013;14:R42.
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y, et al. DNK
metilacijski podpisi povezujejo izpostavljenost prenatalni lakoti z rastjo in
metabolizem. Nat Commun. 2014;5:5592.
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Baker MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA, et al.
Prehrana matere ob spočetju modulira metilacijo DNK človeka
metastabilne epialele. Nat Commun. 2014;5:3746.
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliffe KM, Skinner BM, Prentice PM, Nelson L, et al.
Vpliv na vzorce metilacije potomcev gestacijskega diabetesa pri materi
mellitus in intrauterino zadrževanje rasti nakazujeta na skupne gene in
poti, povezane s kasnejšim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 2. FASEB J. 2014: 1–12.
71. Morales E, Groom A, Lawlor DA, Relton CL. Podpisi metilacije DNK v
popkovnična kri, povezana s povečanjem telesne mase matere: rezultati iz
kohorte ALSPAC. Opombe BMC Res. 2014; 7:278.
72. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, St-Pierre J, Perron P, Baillargeon JP, et al.
Gestacijski diabetes mellitus epigenetsko vpliva predvsem na gene
vključeni v presnovne bolezni. Epigenetika. 2013;8:935–43.
73. Liu X, Chen Q, Tsai HJ, Wang G, Hong X, Zhou Y idr. Materinski
indeks telesne mase pred zanositvijo in DNK iz popkovnične krvi potomcev
metilacija: raziskovanje zgodnjega življenjskega izvora bolezni. Environ Mol
Mutagen. 2014;55:223–30.
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF, et al.
Novorojenčki debelih staršev so spremenili vzorce metilacije DNK pri
vtisnjenih genov. Int J Obes (Lond). 2015;39:650–7.
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, et al.
Učinki kratkotrajnega prekomernega hranjenja z visoko vsebnostjo maščob na DNK v celotnem genomu
metilacije v skeletnih mišicah zdravih mladih moških. Diabetologija.
2012;55:3341–9.
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A. PPARGC1A DNK
metilacija v podkožnem maščobnem tkivu pri osebah z nizko porodno težo –
učinek 5-dnevnega prekomernega hranjenja z visoko vsebnostjo maščob. Presnova. 2014;63:263–71.
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Wing RR, Kelsey KT, McCaffery JM.
Epigenetski vzorci pri uspešnih vzdrževalcih hujšanja: pilotna študija. Int J
Obes (Lond). 2015;39:865–8.
78. Barres R, Kirchner H, Rasmussen M, Yan J, Kantor FR, Krook A, Näslund E,
Zieath JR. Izguba teže po operaciji želodčnega obvoda pri človeški debelosti
preoblikuje promotorsko metilacijo. Cell Rep. 2013: 1–8.
79. Ahrens M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Kolarova J, Bens S, Itzel T, et al.
Analiza metilacije DNK pri nealkoholni maščobni bolezni jeter kaže
različni znaki, specifični za bolezen in remodeliranje po bariatrični operaciji.
Cell Metab. 2013;18:296–302.
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Vadba in metilacija DNK
pri ljudeh. Acta Physiol (Oxf). 2014;213:39–59.
81. Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ,
Tegnér J, et al. Integrativna analiza razkrije usklajeno reprogramiranje
epigenoma in transkriptoma v človeških skeletnih mišicah po
usposabljanje. Epigenetika. 2014;9:1557–69.
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Spremembe v levkocitih
metiloma in njegovega učinka na srčno-žilne povezane gene po vadbi.
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014.
83. Rowlands DS, Page RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, et al.
Multi-omična integrirana omrežja povezujejo metilacijo DNK in miRNA z
plastičnost skeletnih mišic do kronične vadbe pri sladkorni debelosti tipa 2.
Fiziološka genomika. 2014;46:747–65.
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schonfels W, Ahrens M,
et al. Debelost pospešuje epigenetsko staranje človeških jeter. Proc Natl akad
Sci. 2014;111:15538–43.
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, et al.
Analiza celotnega genoma razkrije označevalce metilacije DNK, ki se razlikujejo
tako starost kot debelost. Gene. 2014.;548:61–7
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Prilagoditve mešanice celic brez referenc
pri analizi podatkov o metilaciji DNK. Bioinformatika. 2014;30:1431–9.
87. Wells JC. Kritična ocena hipoteze napovednega adaptivnega odziva.
Int J Epidemiol. 2012;41:229–35.
88. Williams-Wyss O, Zhang S, MacLaughlin SM, Kleemann D, Walker SK, Suter
CM, et al. Število zarodkov in perikoncepcijska podhranjenost v
ovce imajo različne učinke na epigenotip nadledvične žleze, rast in
razvoj. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307:E141–50.
89. Zhang S, Rattanatray L, Morrison JL, Nicholas LM, Lie S, McMillen IC.
Materinska debelost in zgodnji izvori otroške debelosti: tehtanje
koristi in stroški materinega hujšanja v perikoncepciji
obdobje za potomce. Exp Diabetes Res. 2011;2011:585749.
90. Zhang S, Williams-Wyss O, MacLaughlin SM, Walker SK, Kleemann DO, Suter
CM, et al. Podhranjenost mater v prvem tednu po spočetju
povzroči zmanjšano izražanje mRNA glukokortikoidnega receptorja v
odsotnost hipermetilacije GR eksona 17 v fetalni hipofizi v poznih
nosečnost. J Dev Orig Heal Dis. 2013;4:391–401.
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE,
et al. Perikoncepcijski programi podhranjenosti spreminjajo inzulinsko signalizacijo
molekule in mikroRNA v skeletnih mišicah pri enoplodnem in dvojnem plodu
ovce. Biol Reprod. 2014;90:5.
92. Van Straten EM, van Meer H, Huijkman NC, van Dijk TH, Baller JF, Verkade
HJ, et al. Aktivacija fetalnega X receptorja jeter akutno povzroči lipogenezo, vendar
ne vpliva na odziv lipidov v plazmi na prehrano z visoko vsebnostjo maščob pri odraslih miših. Sem J
Physiol Endocrinol Metab. 2009;297:E1171–8.
93. Fernandez-Twinn DS, Alfaradhi MZ, Martin-Gronert MS, Duque-Guimaraes
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, et al. Znižanje IRS-1 in
maščobno tkivo potomcev debelih miši je celično avtonomno programirano
preko post-transkripcijskih mehanizmov. Mol Metab.
2014;3:325–33.
94. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG. Prehransko povzročena hipermetilacija pri
agouti viable yellow se ne deduje transgeneracijsko preko samice.
FASEB J. 2007; 21: 3380–5.
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, et al. Metilacija DNK v
jajčne celice in jetra samic miši in njihovih potomcev: učinki diete z visoko vsebnostjo maščob
debelost. Env Heal Perspect. 2014;122:159–64.
96. Ollikainen M, Ismail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, et al.
Spremembe metilacije DNK v krvi v celotnem genomu pri regulativnih elementih
in heterokromatske regije pri monozigotnih dvojčkih so neskladne za debelost
in jetrna maščoba. Clin Epigenetics. 2015; 7: 1–13.

Objava odgovornosti

Poklicni obseg prakse *

Tukaj navedeni podatki o "Vloga epigenetike pri debelosti in metabolnih boleznih" ni namenjen nadomestitvi odnosa ena na ena s kvalificiranim zdravstvenim delavcem ali pooblaščenim zdravnikom in ni zdravniški nasvet. Spodbujamo vas, da sprejemate lastne odločitve o zdravstvenem varstvu na podlagi vaših raziskav in partnerstva s kvalificiranim zdravstvenim delavcem .

Informacije o spletnem dnevniku in razprave o obsegu

Naš obseg informacij je omejena na kiropraktiko, mišično-skeletna zdravila, fizikalna zdravila, wellness, prispevajo k etiološkim viscerosomatske motnje znotraj kliničnih predstavitev, povezane klinične dinamike somatovisceralnih refleksov, kompleksi subluksacije, občutljiva zdravstvena vprašanja in/ali članki, teme in razprave o funkcionalni medicini.

Nudimo in predstavljamo klinično sodelovanje s strokovnjaki iz različnih strok. Vsakega specialista urejata njegov poklicni obseg prakse in njegova jurisdikcija licenciranja. Uporabljamo protokole za funkcionalno zdravje in dobro počutje za zdravljenje in podporo oskrbe pri poškodbah ali motnjah mišično-skeletnega sistema.

Naši videoposnetki, objave, teme, predmeti in vpogledi zajemajo klinične zadeve, vprašanja in teme, ki se nanašajo in neposredno ali posredno podpirajo naš klinični obseg prakse. *

Naš urad je razumno poskušal podpreti navedbe in opredelil ustrezno raziskovalno študijo ali študije, ki podpirajo naša delovna mesta. Na zahtevo zagotavljamo kopije podpornih raziskovalnih študij, ki so na voljo regulativnim odborom in javnosti.

Zavedamo se, da pokrivamo zadeve, ki zahtevajo dodatno razlago, kako lahko pomaga pri določenem načrtu oskrbe ali protokolu zdravljenja; zato za nadaljnjo razpravo o zgornji temi vas prosimo, da vprašate Dr. Alex Jimenez DC Ali nas kontaktirajte na 915-850-0900.

Tu smo, da pomagamo vam in vaši družini.

Blagoslovil

Dr. Alex Jimenez AD, MSACP, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

e-naslov: coach@elpasofunctionalmedicine.com

Licencirano v: Texas & New Mexico*

Alex Jimenez DC, MSACP, CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Moja digitalna vizitka

Zadnje objave

Venska insuficienca: Klinika za funkcionalno medicino kiropraktike EP

Arterije prenašajo kri iz srca v preostali del telesa. Žile prenašajo… Preberi več

Februar 3, 2023

Zakaj je magnezij pomemben za vaše zdravje? (3. del)

https://www.youtube.com/shorts/V9vXZ-vswlI Introduction Nowadays, many individuals are incorporating various fruits, vegetables, lean portions of meat, and… Preberi več

Februar 3, 2023

Živila, ki pomagajo ohranjati prožnost: EP Chiropractic Clinic

Prisotnost in ohranjanje gibljivosti v sklepih je odvisno od vezivnega tkiva, ki obdaja mišice.… Preberi več

Februar 2, 2023

Usposabljanje za rodeo: klinika funkcionalnega dobrega počutja EP Chiropractic

Usposabljanje rodea: Rodeo je postal šport, ki je zdaj odprt za vsakogar, in tam ... Preberi več

Februar 1, 2023

Zakaj je magnezij pomemben za krvni tlak? (2. del)

Uvod Mnogi športniki, ki izvajajo intenzivno vadbo, bodo začeli izgubljati vnos vode skozi ... Preberi več

Februar 1, 2023

Cilj raztezanja: klinika EP Chiropractic Wellness

Cilj raztezanja: Telo mora biti prožno, da ohrani celoten obseg gibanja.… Preberi več

Januar 31, 2023