Ekscitotoksičnost je patološki mehanizem, ki ga opazimo pri različnih zdravstvenih težavah, kjer prekomerno sinaptično vzbujanje povzroči nevronsko smrt in naj bi ga povzročilo tudi zunajcelično kopičenje ekscitatornega nevrotransmiterja glutamata, ki sproži in povezuje ionotropni glutamatergični N-metil-D-aspartat. receptorje (NMDAR) v možganih. Na splošno NMDAR uravnavajo in vzdržujejo kalcij v celicah, da pomagajo upravljati fiziološke mehanizme, kot sta sinaptična plastičnost in spomin, vendar pa lahko pretirana stimulacija na koncu poveča znotrajcelični kalcij, ki sproži signalizacijo celične smrti za aktiviranje apoptoze. Ta patološki mehanizem je bil predlagan pri različnih zdravstvenih težavah, kot sta travmatska poškodba možganov (TBI) in Alzheimerjeva bolezen (AD), kjer se obsežno preučuje za razumevanje zdravstvenih težav in pristopov zdravljenja. Izkazalo se je, da je ekscitotoksičnost pri možganski kapi glavni patološki mehanizem, pri katerem pride do poškodbe nevronov, in velja za dobro znan cilj številnih nedavnih poskusov razvoja terapije za možgansko kap.  

 

Možganska kap je akutna težava z zdravjem možganov, ki povzroča poškodbe nevronov, ki trenutno nimajo varnih in učinkovitih pristopov nevroprotektivnega zdravljenja. Takoj po možganski kapi možgansko tkivo izgubi prekrvavitev in središče infarkta se hitro poslabša. To nato povzroči blažjo ishemijo in številne možganske celice ali nevroni povzročijo zapoznelo smrt, ki lahko traja do nekaj ur ali celo dni. Raziskave kažejo, da je mehanizem celične smrti v glavnem ekscitotoksičnost, odvisna od receptorja NMDA. Na ishemičnih območjih se ravni zunajceličnega glutamata povečajo, medtem ko preprečujejo sproščanje glutamata, sinaptično aktivnost ali aktivacijo NMDAR, ki je lahko omejila celično smrt pri različnih modelih možganske kapi. Tako je preprečevanje ekscitotoksičnosti pomemben pristop k zdravljenju za zmanjšanje poškodb možganov in izboljšanje ukrepov za izid bolnikov po možganski kapi, kar je v zadnjih dveh desetletjih zagotovo spodbudilo obsežna prizadevanja za razvoj pristopov k zdravljenju možganske kapi, ki temeljijo na NMDA receptorju. Na žalost so ti v veliki meri dosegli precej razočarajoče rezultate. Več raziskav ni uspelo najti pričakovane učinkovitosti NMDAR za zmanjšanje možganskih poškodb. Razlogi za rezultate temeljnih raziskovalnih študij in kliničnih preskušanj še niso znani, vendar je bilo predlaganih več razlogov. Ti vključujejo, vendar niso omejeni na, nezmožnost uporabe pravilnih odmerkov, potrebnih za nevroprotekcijo, zaradi njihovih stranskih učinkov, nezmožnost uporabe zdravil v njihovih nevroprotektivnih oknih, slabe eksperimentalne zasnove in heterogenost v populaciji bolnikov. Vendar, kot bomo na kratko povzeli v naslednjem članku, je izboljšanje našega razumevanja fizioloških in patoloških mehanizmov aktivacije NMDAR ter različnih poti, povezanih z različnimi podtipi NMDAR, omogočilo raziskovalcem, da razvijejo nove pristope zdravljenja, ki izboljšajo terapevtska okna in povečati specifičnost za signalne poti smrti in doseči nevroprotekcijo brez prekinitve drugih bistvenih signalnih poti navzdol od receptorja NMDAR.  

 

Nevroprotektorji, ki ciljajo na podtipe NMDAR

 

Podtipi NMDAR imajo različne namene v ekscitotoksičnosti in fiziologiji. NMDAR je receptor, ki ima na splošno dve podenoti GluN1, znani tudi kot NR1, in dve podenoti iz poddružine GluN2 (GluN2A-2D, znan tudi kot NR2A-2D). V skorji so glavne subpopulacije NMDAR receptorji, ki vsebujejo GluN2A ali GluN2A in 2B. Receptorje, ki vsebujejo GluN2A, najdemo v sinapsah, medtem ko receptorje, ki vsebujejo GluN2B, najdemo na ekstrasinaptičnih membranah. Receptorji, ki vsebujejo GluN2A in GluN2B, se med seboj razlikujejo, ker uravnavajo in upravljajo plastičnost, pri čemer dajejo prednost bodisi dolgotrajni potenciaciji (GluN2A) bodisi depresiji (GluN2B) z različnimi elektrofiziološkimi in farmakološkimi lastnostmi ter signalnimi proteini. Poleg tega imajo ti receptorji temeljno vlogo pri spodbujanju preživetja celic (GluN2A) ali smrti (GluN2B) po ekscitotoksični stimulaciji. Ker so receptorji, ki vsebujejo GluN2A, v glavnem osredotočeni na sinapse, medtem ko so receptorji, ki vsebujejo GluN2B, osredotočeni tako na sinaptične kot na ekstrasinaptične membrane, ko ekscitotoksična stanja povzročijo, da se glutamat razširi preko sinaps, postane signalizacija smrti, posredovana z GluN2B, močnejša v primerjavi s signalizacijo preživetja, kar na koncu povzroči smrt. Na primer, zaradi možganske kapi je manj verjetno, da bodo NMDAR-ji spodbujali preživetje celic in lahko namesto tega povzročijo škodljive učinke s preprečevanjem znatnih normalnih fizioloških namenov. Selfotel, nespecifični blokator NMDAR, je bil nevroprotektiven proti možganski kapi in vitro in in vivo, vendar na koncu ni uspel biti nevroprotektiven proti možganski kapi v kliničnih preskušanjih, saj je povzročil vrsto nevzdržnih stranskih učinkov.  

 

Strategije zdravljenja za zmanjšanje neželenih stranskih učinkov, vključno z antagonisti glicinskih mest in izboljšavami, specifičnimi za podtip NMDAR, so bile usmerjene na alosterične regije vezave glicina na podenotah GluN1 z licestinelom in gavestinelom, namesto da bi neposredno blokirale receptor. Ti kandidati za zdravila so se dobro odrezali pri predkliničnih pregledih, vendar so bili neuspešni tudi zaradi nizke učinkovitosti kljub minimalnim profilom stranskih učinkov. Negativni stranski učinki so bili morda posledica zamujenega časovnega okna po možganski kapi, ki kaže, kateri zaviralci receptorjev so varni in učinkoviti pri preprečevanju smrti.  

 

Boljše metode in tehnike zdravljenja za zmanjšanje neželenih stranskih učinkov NMDAR so izraba razlik med njihovimi različicami. Na primer, GluN2B-specifični zaviralec traksoprodil je nevroprotektiven v študijah raziskav možganske kapi in ima minimalne stranske učinke, vendar je tudi v kliničnih preskušanjih propadel. Podobno kot antagonisti glicinske regije, ga je morda treba ustrezno regulirati in upravljati, da učinkovito deluje. Agonisti GluN2A bi morali spodbujati signalizacijo celičnega preživetja, ki bi lahko omogočila okrevanje po možganski kapi, pa tudi preživetje celic, da se prepreči prenos signalov. Pravzaprav je bila aktivacija receptorjev, ki vsebujejo GluN2A, z uporabo povečanih odmerkov glicina nevroprotektivna pri živalskem modelu možganske kapi, vendar morajo nadaljnje raziskovalne študije preučiti aktivacijo GluN2A kot pristop k zdravljenju pri ljudeh.  

 

Medtem ko so antagonisti in modulatorji NMDAR varni in učinkoviti pri zmanjševanju ekscitotoksičnosti v eksperimentalnih različicah, je njihova pomanjkljivost izziv pri zgodnjem izvajanju pristopov zdravljenja, ki sovpadajo z vrhom sproščanja ekscitotoksičnega glutamata. Bolniki z možgansko kapjo pogosto nimajo možnosti, da bi pravočasno prejeli te pristope zdravljenja. Vendar pa se je zdravstveni težavi mogoče izogniti, če je mogoče zaviralce receptorjev uporabiti v ogroženih populacijah. Ena raziskovalna študija je pokazala, da lahko nizki odmerki profilaktičnega memantina, nekonkurenčnega antagonista NMDAR z malo stranskimi učinki, znatno zmanjšajo možganske poškodbe in funkcionalne pomanjkljivosti po možganski kapi. Ali so kakršna koli zdravila sprejemljiva, varna in učinkovita, če jih jemljemo na ta način, je treba še dokazati, a inovativne rešitve lahko kljub temu obravnavajo način dajanja teh zdravil.  

 

Eden od dejavnikov poleg tistih v neuspešnih kliničnih preskušanjih je medsebojno delovanje NMDAR-jev pri preživetju celic, ki je lahko popolnoma napačno razumljeno. V zadnjih nekaj desetletjih so se kopičili dokazi, da lahko sinaptične NMDAR povzročijo tudi celično smrt in GluN2A, pa tudi GluN2B, nimata nujno dihotomnih funkcij pri ekscitotoksičnosti. Za prikaz bolj niansiranih strategij zaviralcev receptorjev in za rešitev te polemike bodo morda potrebne nadaljnje raziskovalne študije.  

 

Nevroprotektorji, ki ciljajo na signalizacijo celične smrti

 

Pristop k zdravljenju zaviralcev NMDAR je osredotočanje na najbolj nižje dogodke celične smrti, ki se zgodijo v veliko daljšem časovnem obdobju po aktivaciji receptorjev. Določene so bile različne poti celične smrti po aktivaciji in več skupin je zagotovilo dokaze o načelu, da je te poti mogoče regulirati in upravljati z uporabo peptidov za končno zaščito možganskih celic ali nevronov brez stranskih učinkov.  

 

Najstarejša poročana in najbolj raziskana peptidna strategija pri ciljih možganske kapi je celična smrt, posredovana s sintazo dušikovega oksida (nNOS). NNOS se poveže s postsinaptičnim proteinom 95 (PSD95), ki se nato poveže s C-terminalnim repom podenote GluN2B. NOS je encim, ki se aktivira s kalcijem, ki aktivira razvoj dušikovega oksida (NO) in lastnega statusa v receptorskem kompleksu, ki ga povezuje v bližini usmerjenega toka kalcija, ki vstopa v aktivirani GluN2B. Pri možganski kapi prekomerni dotok kalcija aktivira nNOS, povezan z GluN2B. Interferenčni peptid se uporablja za odklop kompleksa, da se prepreči razvoj NO. Peptid, Tat-NR2B9c, je sestavljen iz zaporedja penetracije celic, ki izhaja iz HIV-1 Tat, ki omogoča prehod skozi krvno-možgansko pregrado in celične membrane, povezane s kopijo regije na GluN2B za PSD95. Peptid in GluN2B odklopita PSD95, tako da ločita nNOS v lokalnih znatnih ravneh kalcija, ne da bi prekinila delovanje receptorja z različnih poti. Uporaba povzroči znatno zaščito pred tkivnimi in funkcionalnimi poškodbami brez stranskih učinkov in vitro in in vivo po enkratnem odmerku pred ali po ishemiji in vivo. Peptid je pred kratkim uspel v kliničnem preskušanju faze II, kjer je zmanjšal iatrogene infarkte med zdravljenjem intrakranialne anevrizme. To je prvič, da je raziskovalna študija pokazala učinkovitost pri ljudeh, kar kaže tudi na verodostojnost, da je ciljanje na celično smrt v smeri toka lahko koristno proti ekscitotoksičnim/ishemičnim poškodbam nevronov.  

 

Medtem ko je uporaba peptidov v kliničnem okolju varna in učinkovita, je bila podobna učinkovitost dosežena z zdravili z majhnimi molekulami, ki delujejo na popolnoma enak cilj in delujejo kot peptidi v laboratorijskem okolju. Za posnemanje Tat-NR2B9c je bilo za dve majhni molekuli, IC87201 in ZL006, posamično dokazano, da tekmujeta v identični povezovalni regiji, specifični za GluN2B, ne da bi vplivala na povezavo PSD95 z drugimi proteini. Poleg tega ZL006 posnema nevroprotekcijo peptida, ne da bi povzročil kakršne koli znatne škodljive stranske učinke. Z opredelitvijo ciljev in specifičnih regij lahko raziskovalne študije simulirajo zdravila z majhnimi molekulami in pospešijo njihovo odkrivanje proti ekscitotoksičnosti in možganski kapi.  

 

Druge poti, specifične za GluN2B, so bile dokazane na podoben način in so obetavne v fazah razvoja. Ena takih poti, ki se sproži po aktivaciji GluN2B, je potenciranje in pridobivanje GluN2B v celični membrani s smrtno povezano proteinsko kinazo 1 (DAPK1). DAPK1 je protein, ki se poveže s kalmodulinom, da aktivira apoptozo, vendar je fosforiliran v neaktivni obliki, ki ni sposobna povezati celične smrti in kalmodulina. Po ekscitotoksičnosti aktivacija kalcinevrina defosforilira in sproži DAPK1, kar prispeva k celični smrti. Poleg tega se lahko aktivni DAPK1 poveže in fosforilira C-terminalni rep receptorjev, ekscitotoksičnost in njihovo delovanje, kar poslabša dotok kalcija. Interferenčni peptid, povezan s Tat, ki ima fosforilacijsko regijo C-repa, ki je GluN2B, je uspel blokirati interakcijo aktivnega DAPK1 z GluN2B in spodbujati ekscitotoksičnost. Ko je bil peptid uporabljen pri miših, imenovan Tat-NR2B-CT, je izboljšal izid po ishemiji. Vendar pa je bil Tat-NR2B-CT učinkovit le pri preprečevanju aktivnosti in pobegnitve vstavitve namesto apoptotike signalizacije DAPK1 navzdol. Raziskovalci so lahko tudi povezali in usmerjali DAPK1 proti lizosomom, tako da so vključili zaporedje v zaključek oviralnega peptida, da bi ustvarili razgradni peptid. Rezultat je bil resen in začasen padec obremenjenih ravni DAPK1 z ustreznim zmanjšanjem infarkta pri dajanju peptida nekaj ur po ishemiji, glede na več raziskovalnih študij.  

 

C-Jun N-terminalna kinaza 3 (JNK) deluje na številne poti in je posrednik za celično smrt pri ekscitotoksičnosti. JNK interacting protein (JIP) povezuje in preprečuje aktivnost JNK prek JNK vezavne domene (JBD), ki obsega več kot 20 ostankov. Ko so ti ostanki povezani s Tat as iz prekinjenega peptida Tat-JBD20, so sposobni omejiti aktivnost JNK in preprečiti celično smrt v modelih možganske kapi, če jih dajemo pred ali po ishemiji. Pokazalo se je tudi, da peptid Tat-JBD20 uporablja D-aminokisline namesto L-aminokislin, da prenese razgradnjo endogenih proteaz. To močno poveča razpolovno dobo peptida in ne vpliva negativno na njegovo vezavno afiniteto in selektivnost, kar dokazuje, da se ta sprememba lahko uporabi za več interferenčnih peptidov za povečanje učinkovitosti in biološke uporabnosti.

 

Vedno se odkrivajo nove tarče. Čeprav se trenutno ne uporabljajo nobeni novi pristopi k zdravljenju možganske kapi, je bil dosežen velik napredek z usmerjanjem procesov, ki se pojavljajo med možgansko kapjo, k ustvarjanju pristopov zdravljenja. S prvim dosežkom razgradnje in prekinitvenih peptidov, ki ciljajo na GluN2B-specifične prehodne signalne dogodke, obstaja upanje, da so na obzorju nova zdravljenja zdravstvenih težav, ki imajo ekscitotoksičnost.  

 

Ekscitotoksičnost je patološki mehanizem, s katerim se možganske celice ali nevroni na koncu poškodujejo ali odstranijo s prekomerno stimulacijo nevrotransmiterjev, vključno z glutamatom in drugimi podobnimi snovmi. To se na koncu zgodi, ko receptorja NMDA in receptorja AMPA prekomerno aktivirajo glutamatni receptorji ekscitatornega nevrotransmiterja. To lahko povzroči različne procese, ki lahko poškodujejo celične strukture, vključno s komponentami citoskeleta, membrane in DNK. Uravnavanje in obvladovanje ekscitotoksičnosti lahko pomaga ohranjati splošno dobro počutje. – Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

---

 

Zdravljenje nevropatije z LLLT

 

 

---

 

Ekscitotoksičnost je patološki mehanizem, pri katerem prekomerno sinaptično vzbujanje povzroči nevronsko smrt in naj bi ga povzročilo tudi zunajcelično kopičenje ekscitatornega nevrotransmiterja glutamata, ki sproži in povezuje ionotropne N-metil-D-aspartat glutamatergične receptorje (NMDAR) v možganih. . Ta patološki mehanizem je bil predlagan pri različnih zdravstvenih težavah, kot sta travmatska poškodba možganov (TBI) in Alzheimerjeva bolezen (AD), kjer se obsežno preučuje za razumevanje zdravstvenih težav in pristopov zdravljenja. Obseg naših informacij je omejen na zdravstvena vprašanja kiropraktike, mišično-skeletnega sistema in živčevja ter članke, teme in razprave o funkcionalni medicini. Za nadaljnjo razpravo o zgornji zadevi se obrnite na dr. Alexa Jimeneza ali nas kontaktirajte na 915-850-0900 .  

 

Katedra dr. Alex Jimenez  

 

Reference  

 

1. Li, Victor in Yu Tian Wang. "Molekularni mehanizmi ekscitotoksičnosti, posredovane z receptorji NMDA: posledice za nevroprotektivno terapijo za možgansko kap." Raziskave nevronske regeneracije, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, november 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.

 

---

 

Dodatna tematska razprava: Kronična bolečina

 

Nenadna bolečina je naravni odziv živčnega sistema, ki pomaga prikazati morebitne poškodbe. Na primer, signali bolečine potujejo iz poškodovanega območja skozi živce in hrbtenjačo do možganov. Bolečina je na splošno manj huda, saj poškodba ozdravi, vendar je kronična bolečina drugačna od povprečne vrste bolečine. S kronično bolečino bo človeško telo še naprej pošiljalo signale bolečine v možgane, ne glede na to, ali se je poškodba zacelila. Kronična bolečina lahko traja od nekaj tednov do celo nekaj let. Kronična bolečina lahko izjemno vpliva na bolnikovo gibljivost in lahko zmanjša prožnost, moč in vzdržljivost.

 

 

---

 

Nevronski zoomer Plus za nevrološko bolezen

 

Dr. Alex Jimenez uporablja vrsto testov, s katerimi pomaga oceniti nevrološke bolezni. Nevronski zoomer^TM Plus je vrsta nevroloških avtoantitelij, ki nudi specifično prepoznavanje protiteles-antigena. Živahni nevronski zoomer^TM Plus je zasnovan za oceno posameznikove reaktivnosti na nevrološke antigene 48 s povezavami z različnimi nevrološko povezanimi boleznimi. Živahni nevronski zoomer^TM Poleg tega je cilj zmanjšati nevrološke razmere z opolnomočenjem bolnikov in zdravnikov, ki so življenjsko pomembni za zgodnje odkrivanje tveganj, in večjo osredotočenost na prilagojeno primarno preprečevanje.  

 

Formule za podporo metilaciji

 

XYMOGEN Ekskluzivne profesionalne formule so na voljo prek izbranih licenciranih zdravstvenih delavcev. Spletna prodaja in diskontiranje formul XYMOGEN je strogo prepovedana.

 

Ponosno, Dr. Alexander Jimenez omogoča, da so formule XYMOGEN na voljo samo bolnikom pod našo oskrbo.

 

Prosimo vas, da pokličete našo pisarno, da lahko za takojšen dostop določimo posvet z zdravnikom.

 

Če ste bolnik Medicinska in kiropraktična klinika za poškodbe, se lahko obrnete na XYMOGEN s klicem 915-850-0900.

 

Za vaše udobje in pregled XYMOGEN izdelkov, si oglejte naslednjo povezavo. *XYMOGEN-Katalog-Prenos  

 

* Vse zgoraj navedene politike XYMOGEN so še vedno v veljavi.

 

---