Toksičnost glutamata v funkcionalni nevrologiji

Izraz ekscitotoksičnost je bil prvič uporabljen za prikaz zmožnosti L-glutamata, poleg strukturno povezanih aminokislin, za uničevanje živčnih celic, proces, za katerega se domneva, da se pojavlja pri akutnih in kroničnih zdravstvenih težavah centralnega živčnega sistema (CŽS). ). Ekscitotoksičnost je posledica prekomerne stimulacije iGluR v značilno izgubo celičnih teles in dendritov ter postsinaptičnih struktur. Obstaja precejšnja stopnja variacije v občutljivosti živčnih celic v primerjavi z različnimi iGluR, ki je povezana s specifičnimi receptorji, prikazanimi na živčnih celicah in njihovim metabolizmom. Na dovzetnost nevronov za ekscitotoksičnost lahko vpliva starost.  

 

Verjame se, da se akutna ekscitotoksična smrt živčnih celic pojavi kot odziv na številne hude insulte, vključno s cerebralno ishemijo, travmatsko možgansko poškodbo (TBI), hipoglikemijo in epileptičnim statusom. Kaj pa nevrodegenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen? Ali se pojavi tudi kronična eksitotoksičnost? Ali bi lahko izpostavljenost živčnih celic nizkim, a nadpovprečnim koncentracijam L-glutamata ali celo glutamatergični nevrotransmisiji prek različnih molekul, kot je bilo že omenjeno, v daljšem časovnem obdobju prav tako pomembno povzročilo smrt živčnih celic? Namen spodnjega članka je prikazati koncepte akutne in kronične toksičnosti glutamata za zdravje in dobro počutje možganov.  

 

Akutna in kronična toksičnost glutamata

 

Ekscitotoksičnost so sprva preučevali na živalih, vendar so bili razviti modeli celične kulture, da bi razumeli mehanizme, na katerih temelji ta postopek. Model osnovne celične kulture akutne ekscitotoksičnosti vključuje zdravljenje glavnih nevronov v skladu z L-glutamatom ali določenimi iGluR-ji za kratek časovni interval (min) in nato analizo dogodkov v smeri toka v časovni točki, ki je najpomembnejša za raziskovalno študijo. Na primer, smrt celice se pogosto ugotovi po 24 urah. Medtem ko se je izkazalo, da so te vrste raziskovalnih študij precej uporabne za razumevanje poti, ki so vključene v akutno ekscitotoksičnost, se je izkazalo, da je kronično ekscitotoksičnost v kulturi veliko težje oceniti delno, ker ni popolnoma jasno, kako opredeliti "kronično" v kontekstu celične kulture. Ali doslednost pomeni minimalni odmerek, ki se daje 24 ur, namesto največjega odmerka, ki se daje 5 do 10 minut, ali je to bolj zapleteno?  

 

Med redkimi raziskovalnimi študijami, ki so poskušale oblikovati model kronične ekscitotoksičnosti, se je pokazalo, da je res bolj zapleteno, saj se zdi, da sta akutna in kronična eksitotoksičnost različna procesa. V tej raziskovalni študiji so raziskovalci uporabili čiste kulture primarnih kortikalnih nevronov, razvitih iz mišjih zarodkov 14. dne, in jih obdelali po sedmih in 14 dneh v kulturi (DIV). Za stalno ekscitotoksičnost so bili nevroni izpostavljeni L-glutamatu ali NMDA 24 ur, za hudo ekscitotoksičnost pa 10 minut. V obeh okoliščinah so celično smrt izmerili po 24 urah. Presenetljivo so bile vrednosti EC50 za njihovo toksičnost L-glutamata nižje za akutno toksičnost, zlasti pri 7 kulturah DIV, v primerjavi z vrednostmi EC50 za kronično toksičnost. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je visoka gostota celične kulture povečala občutljivost celic na ekscitotoksičnost, ki je bila akutna, vendar ne kronična. Nadaljnje raziskovalne študije so pokazale, da je manjša občutljivost teh nevronov na L-glutamat v paradigmi kronične eksitotoksičnosti posledica stimulacije mGluR1, povezane s prejšnjimi podatki o nevroprotektivnih učinkih stimulacije mGluR1, med drugimi pomembnimi procesi.  

 

Nadaljnje raziskave toksičnosti glutamata

 

Alternativni pristop za razumevanje kronične toksičnosti glutamata je uporabil organotipske kulture hrbtenjače v povezavi z zaviralci privzema L-glutamata. Te kulture hrbtenjače, ki so bile pripravljene iz 8 dni starih podganjih mladičev, so bile v kulturi shranjene do 3 mesece. Vztrajno zaviranje privzema L-glutamata z uporabo dveh vrst inhibitorjev privzema je povzročilo dosledno povečanje L-glutamata v mediju celične kulture in časovnem obdobju ter koncentracijo odvisne celične smrti motoričnih nevronov. Najvišja koncentracija zaviralca privzema je zvišala zunajcelične ravni L-glutamata vsaj 25-krat in začela ubijati celice v 1 tednu, medtem ko je petkrat nižja koncentracija osemkrat zvišala zunajcelične ravni L-glutamata in celična smrt se je začela šele po 2 do 3 tedne zdravljenja. Toksičnost so ovirali ne-NMDA, vendar ne NMDA receptorji, kot tudi zaviralci sinteze ali sproščanja L-glutamata. Te raziskovalne študije na koncu kažejo, da lahko zmerno povečane koncentracije L-glutamata povzročijo tudi toksičnost in številne druge zdravstvene težave.  

 

In vivo pristopi k proučevanju ekscitotoksičnosti so temeljili na pristopu, ki je podoben tistemu, ki se uporablja pri kulturah hrbtenjače. V najrazličnejših raziskovalnih študijah je bil en ali več EAAT začasno ali trajno gensko odstranjen in ovrednoteni so bili učinki na delovanje možganov. V prvih nekaj raziskovalnih študijah, ki so uporabljale podgane, je bilo uporabljeno kronično intraventrikularno dajanje protismiselne RNA za eliminacijo vsakega od 3 primarnih EAAT (EAAT1, EAAT2 in EAAT3). Izguba enega od glialnih prenašalcev L-glutamata (EAAT1 in EAAT2), vendar ne nevronskega prenašalca (EAAT3), je po 7 dneh povzročila veliko povečanje zunajcelične koncentracije L-glutamata v striatumu, kot je dokazala mikrodializa (EAAT2, 32-kratno povečanje ; EAAT1, 13-kratno povečanje). Zdravljenje s protismiselnimi oligonukleotidi EAAT1 ali EAAT2 je povzročilo progresivno motorično okvaro, medtem ko je epilepsijo povzročil protismiselni oligonukleotid EAAT3. Izguba katerega koli od 3 transporterjev je pokazala jasne dokaze poškodbe nevronov v striatumu in hipokampusu po 7 dneh zdravljenja, čeprav so bili učinki protismiselnih oligonukleotidov EAAT1 in EAAT2 veliko bolj dramatični, skladno z znatnim povečanjem zunajceličnega L-glutamata, ki je prinesel približno z zdravljenjem.  

 

Posebej drugačni rezultati so bili dokazani pri homozigotnih miših s pomanjkanjem EAAT2 ali EAAT1. Miši s pomanjkanjem EAAT2 so pokazale nenadne in običajno smrtonosne napade s 50 odstotki mrtvih do starosti 6 tednov. Približno 30 odstotkov teh miši je pokazalo selektivno degeneracijo v območju CA1 v starosti od 4 do 8 tednov. Količine L-glutamata v CA1 regiji hipokampusa, izmerjene z mikrodializo, so bile trikrat večje pri mutantnih miših v primerjavi z mišmi divjega tipa. Nasprotno pa imajo heterozigotne miši z izločitvijo EAAT2 povprečno življenjsko dobo in ne razkrijejo hipokampalne atrofije CA1. Vendar pa kažejo številne vedenjske nenormalnosti, ki kažejo na zmerno glutaminergično hiperaktivnost. Medtem ko miši s pomanjkanjem EAAT1, ki se izraža v cerebelarnih astrocitih, niso razkrile sprememb v cerebelarni razporeditvi ali očitnih indikatorjev cerebelarne okvare, kot je ataksična hoja, se niso mogle prilagoditi težkim motoričnim nalogam, kot je hitro vodenje rotoroda. Če jih vzamemo skupaj, ti rezultati pomenijo, da imajo motnje v homeostazi, ki so glutamatergične, večji vpliv, če se pojavijo pri živalih, kot pa če so ugotovljene od spočetja.  

 

Druge zdravstvene težave pri toksičnosti glutamata

 

Kompleks tuberozne skleroze (TSC) je večsistemska genetska bolezen, ki jo povzroča mutacija obeh genov TSC1 ali TSC2, kjer so značilne hude nevrodegenerativne bolezni. Miši z inaktivacijo gena TSC1 v gliji imajo manj kot 75-odstotno zmanjšanje izražanja in delovanja EAAT1 in EAAT2 ter povzročanja napadov. V starosti 4 tednov, pred razvojem napadov pri teh miših, je prišlo do 50-odstotnega povečanja zunajceličnega L-glutamata v hipokampusu mutiranih miši, kot je bilo ugotovljeno z mikrodializo, kar je bilo v korelaciji s povečanjem markerjev celične smrti pri nevronov v hipokampusu in korteksu. Z uporabo rezin miši, ki so bile stare od 2 do 4 tedne, so bile ugotovljene motnje v dolgoročni potenciaciji, ki so se prevedle v primanjkljaje, ko so miši analizirali kontekstualni in prostorski spomin v Morrisovem vodnem labirintu in preskusih kondicioniranja strahu. Za merjenje rezultatov so še vedno potrebne nadaljnje raziskave.  

 

V večini zgoraj opisanih raziskovalnih študij je prišlo do velikega povečanja zunajceličnega L-glutamata, ki je ob analizi povzročil škodljive učinke na vlogo specifičnih nevronskih populacij. Da bi ugotovili dolgoročne učinke zmernejšega povečanja zunajceličnega glutamata, so nadaljnje raziskave ustvarile transgene (Tg) miši z dodatnimi kopijami tega gena za Glud1, zlasti v nevronih. Mitohondrijski 2-oksoglutarat iz Glud1 se transportira v citoplazmo živčnih končičev, v kateri se pretvori nazaj v L-glutamat in zadrži v sinaptičnih veziklih, kar vodi do zbiranja L-glutamata, ki se lahko sinaptično sprosti. Devetmesečne miši Glud1 Tg so pokazale 10-odstotno povečanje L-glutamata v hipokampusu in striatumu glede na miši divjega tipa, kar je bilo ugotovljeno za uporabo magnetnoresonančne spektroskopije. Poleg tega je 50 odstotkov povzročilo povečano sproščanje L-glutamata v striatumu. Pri starosti od 12 do 20 mesecev so miši Glud1 Tg poleg od starosti odvisne izgube dveh dendritov in dendritičnih bodic pokazale znatno zmanjšanje števila nevronov v območju CA1 hipokampusa in plasti granularnih celic zobatega girusa. v hipokampusu. V primerjavi z mišmi divjega tipa je prišlo tudi do zmanjšanja dolgoročne potenciranosti po visokofrekvenčni stimulaciji rezin hipokampusa. Vrednotenje transkriptoma teh miši Glud1 Tg v primerjavi z mišmi divjega tipa je pokazalo, da je dolgoročno zmerno povečanje cerebralnega L-glutamata na koncu povzročilo tako hitro staranje v ravni izražanja genov v kombinaciji s kompenzacijskimi reakcijami, ki so ščitile pred pritiskom in/ali spodbujale okrevanje, med drugimi zmogljivostmi.  

 

zaključek

 

Ekscitotoksičnost lahko vpliva na delovanje možganov in preživetje živčnih celic. Zdi se, da so rezultati zelo odvisni od stopnje povečanja L-glutamata, vendar se zdi, da tudi 10-odstotna rast vpliva na preživetje živčnih celic, zlasti v kontekstu staranja, kar kaže, da je lahko kronična ekscitotoksičnost povezana z nevrodegenerativnimi boleznimi.  

 

Več toksinov, ki se povezujejo z iGluR in za katere je bilo tudi dokazano, da povzročajo ekscitotoksičnost v celični kulturi, lahko povzročijo počasi naraščajoče nevrološke zdravstvene težave pri živalih in ljudeh. Presenetljivo se zdi, da vsak toksin cilja na določeno vrsto nevrona, učinek, ki je lahko povezan s farmakokinetiko in lastnostmi ADME toksinov, ki niso bili analizirani v večji meri. Podatki o teh vrstah toksinov podpirajo zamisel, da ima ekscitotoksičnost lahko temeljno vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih kot tudi pri drugih zdravstvenih težavah, ki obstajajo pri ljudeh.  

 

Ker so iGluR dokazani tako iz sinapse kot na ekstra-sinaptičnih lokacijah, je bilo veliko truda vloženega v odkrivanje, ali območje receptorjev vpliva na toksičnost molekul. Vplivna raziskovalna študija s primarnimi nevronskimi kulturami je pokazala, da imajo sinaptični in ekstrasinaptični receptorji NMDA nasprotne učinke na celično preživetje, pri čemer smrt živčnih celic nadzirajo predvsem ekstrasinaptični receptorji NMDA. Kljub temu te mere rezultatov niso bile reproducirane v rezinah možganov ali in vivo. Poleg tega številne novejše raziskovalne študije, ki uporabljajo popolnoma enak protokol priprave primarne nevronske kulture kot prejšnja raziskovalna študija, niso odkrile nobene razlike med sinaptičnimi in ekstrasinaptičnimi receptorji NMDA pri povečanju ekscitotoksičnosti ali pa so odkrile, da sta oba receptorja potrebna za celično smrt. Nazadnje, različne raziskovalne študije, ki so podprle idejo, da ekstrasinaptični receptorji NMDA spodbujajo ekscitotoksičnost, so temeljile na zaviralcu receptorjev NMDA memantinu, za katerega se je prvotno verjelo, da specifično deluje na ekstrasinaptične receptorje NMDA. Vendar novejše raziskave kažejo, da lahko memantin zavira sinaptične in ekstrasinaptične NMDA receptorje. Ti rezultati močno kažejo, da lahko sinaptični in ekstrasinaptični receptorji NMDA prispevajo k ekscitotoksičnosti, vendar je prispevek vsakega odvisen od eksperimentalnih in/ali patoloških pogojev.  

 

Glutamat je primarni ekscitatorni nevrotransmiter v možganih. Čeprav igra temeljno vlogo v celotni strukturi in delovanju osrednjega živčnega sistema, lahko prevelike količine glutamata na koncu povzročijo ekscitotoksičnost, ki lahko vodi do različnih zdravstvenih težav, kot so Alzheimerjeva bolezen in druge vrste nevrodegenerativnih bolezni. Zdravljenje akutne in kronične ekscitotoksičnosti se trenutno osredotoča na zmanjšanje ali omejevanje glutamatnih receptorjev ali zunajceličnega glutamata. Zgornji članek povzema razpoložljive raziskave toksičnosti glutamata pri nevrodegenerativnih boleznih. – Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

---

 

Zdravljenje nevropatije z LLLT

 

 

---

 

Ekscitotoksičnost dokazuje sposobnost L-glutamata, pa tudi strukturno povezanih aminokislin, procesov, za katere se domneva, da se pojavljajo pri akutni in kronični ekscitotoksičnosti. Ekscitotoksičnost je posledica prekomerne stimulacije iGluR v celičnih telesih in dendritih ter postsinaptičnih strukturah. Obstaja znatna stopnja variacije v živčnih celicah v primerjavi z iGluR, povezanimi z receptorji, prikazanimi na živčnih celicah in njihovim metabolizmom. Obseg naših informacij je omejen na zdravstvena vprašanja kiropraktike, mišično-skeletnega sistema in živčevja ter članke, teme in razprave o funkcionalni medicini. Uporabljamo funkcionalne zdravstvene protokole za zdravljenje poškodb ali kroničnih motenj mišično-skeletnega sistema. Za nadaljnjo razpravo o zgornji zadevi se obrnite na dr. Alexa Jimeneza ali nas kontaktirajte na 915-850-0900 .  

 

Katedra dr. Alex Jimenez  

 

Reference  

 

1. Lewerenz, Jan in Pamela Maher. "Kronična toksičnost glutamata pri nevrodegenerativnih boleznih - kaj so dokazi?" Meje v nevrologiji, Frontiers Media SA, 16. december 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

---

 

Dodatna tematska razprava: Kronična bolečina

 

Nenadna bolečina je naravni odziv živčnega sistema, ki pomaga prikazati morebitne poškodbe. Na primer, signali bolečine potujejo iz poškodovanega območja skozi živce in hrbtenjačo do možganov. Bolečina je na splošno manj huda, saj poškodba ozdravi, vendar je kronična bolečina drugačna od povprečne vrste bolečine. S kronično bolečino bo človeško telo še naprej pošiljalo signale bolečine v možgane, ne glede na to, ali se je poškodba zacelila. Kronična bolečina lahko traja od nekaj tednov do celo nekaj let. Kronična bolečina lahko izjemno vpliva na bolnikovo gibljivost in lahko zmanjša prožnost, moč in vzdržljivost.

 

 

---

 

Nevronski zoomer Plus za nevrološko bolezen

 

 

Dr. Alex Jimenez uporablja vrsto testov, s katerimi pomaga oceniti nevrološke bolezni. Nevronski zoomer^TM Plus je vrsta nevroloških avtoantitelij, ki nudi specifično prepoznavanje protiteles-antigena. Živahni nevronski zoomer^TM Plus je zasnovan za oceno posameznikove reaktivnosti na nevrološke antigene 48 s povezavami z različnimi nevrološko povezanimi boleznimi. Živahni nevronski zoomer^TM Poleg tega je cilj zmanjšati nevrološke razmere z opolnomočenjem bolnikov in zdravnikov, ki so življenjsko pomembni za zgodnje odkrivanje tveganj, in večjo osredotočenost na prilagojeno primarno preprečevanje.  

 

Formule za podporo metilaciji

 

XYMOGEN Ekskluzivne profesionalne formule so na voljo prek izbranih licenciranih zdravstvenih delavcev. Spletna prodaja in diskontiranje formul XYMOGEN je strogo prepovedana.

 

Ponosno, Dr. Alexander Jimenez omogoča, da so formule XYMOGEN na voljo samo bolnikom pod našo oskrbo.

 

Prosimo vas, da pokličete našo pisarno, da lahko za takojšen dostop določimo posvet z zdravnikom.

 

Če ste bolnik Medicinska in kiropraktična klinika za poškodbe, se lahko obrnete na XYMOGEN s klicem 915-850-0900.

 

Za vaše udobje in pregled XYMOGEN izdelkov, si oglejte naslednjo povezavo. *XYMOGEN-Katalog-Prenos  

 

* Vse zgoraj navedene politike XYMOGEN so še vedno v veljavi.

 

---